FDA批准第一种Venetoclax蛋白相互作用抑制剂
栏目:日博365投注网 发布时间:2019-05-20 19:03
总结:利宾斯基的着名五条规则指向了这一现象。
在Venetoclax之前可能最接近PPI的药物应该是抗生素万古霉素。
该药物与细胞壁中D-ala-D-ala二肽的末端结合,从而完成细胞壁的合成。
然而,万古霉素是一种用于侵入性细菌的可注射药物。
FDA批准了来自Abbott和Roche的Genentech的Bcl-2抑制剂Venetoclax(商标名Venclexta)作为称为p17缺陷型CLL的二线疗法。
这些患者通常预后不良,无治疗选择。
在一项有107名参与者的II期临床试验中,80%没有复发的CLL患者p17对Venetoclax有反应,85%的患者至少有1年的反应。
Venetoclax是第一个真正的蛋白质 - 蛋白质相互作用抑制剂(PPI),是第一种诱导细胞凋亡(凋亡)的药物,代表着科学的重要进步。
Venetoclax目前正在进行各种血癌的临床试验。
我不会留在这个门口,因为一位高级药房作家正在写一篇关于Bcl-2的故事。
我主要从药物化学的角度来阅读包括Venetoclax在内的含义。
虽然生物过程的调节涉及许多蛋白质的相互作用,但PPI的化学性质具有特殊的意义。
长期以来一直使用阻断蛋白质激素和受体之间相互作用的药物。尽管这些药物比神经递质受体拮抗剂/激动剂稍微困难一些,但它们完全在传统药物化学的能力范围内。
PPI是指两种蛋白质,其不具有传统的结合口袋或这种类型的蛋白质与多肽之间的相互作用。
因为PPI结合袋和传统受体或酶尺寸大但深度小,所以配体需要比传统药物分子更大。
然而,当药物分子达到一定大小时,这些分子,膜和副作用的非靶向吸收引起问题,导致药物形成性质的显着降低,特别是作为口服药物。
利宾斯基的五条着名规则就是关于这一现象。
在Venetoclax之前可能最接近PPI的药物应该是抗生素万古霉素。
该药物与细胞壁中D-ala-D-ala二肽的末端结合,从而完成细胞壁的合成。
然而,万古霉素是一种用于侵入性细菌的可注射药物。
有趣的是,Venetoclax的开发可能是在提出五条规则时开始的。
传统的PTS无法找到成功,因为PPI与传统目标截然不同。
首先,化合物库中的分子不足以非常有效地结合这些蛋白质。
其次,针对传统目的的化合物也不具有PPI所要求的结构特征。
PPI中没有更深的粘合区域,但有几个访问点。
它表明,它构成最热点色氨酸,碱性氨基酸为芳香族氨基酸和精氨酸,如酪氨酸,例如甘氨酸扫描实验中,PPI配体包括几乎所有醌,多羧基依据
由于HTS无法找到结果,因此您可以使用最敏感的生物物理检测方法(如TSA,BiaCore,ITC)来识别可与接入点组合的化合物组。
然而,在药物分子中优化这些片段的分子几乎不需要晶体结构,否则它会消耗太多的合成资源和太多的时间。
尽管PPI结腔很大且很浅,但它们无法帮助传统的电缆优化,但它们特别适用于基于分段的优化模式(FBDD)。
这主要是由于FBDD的基本操作模式,因为PPI配体的结构,如多肽,只要它组装在一起就不必过于复杂。
事实上,肽配体本身也是PPI的重要方向,尤其是更稳定的主要肽具有巨大的潜力。